RET e TRK, i primi oncogeni identificati nei tumori tiroidei. Un primato italiano e dell’Istituto

RET e TRK, i primi oncogeni identificati nei tumori tiroidei.
Un primato italiano e dell’Istituto

RET e NTRK1 sono recettori transmembrana per le neurotrofine, fattori proteici che regolano la crescita, il differenziamento e la sopravvivenza delle popolazioni di neuroni.

Il recettore RET lega principalmente il fattore neurotrofico di derivazione gliale (GDNF) e attiva il segnale all’interno della cellula. L’attività di RET è essenziale per lo sviluppo dei neuroni del sistema nervoso simpatico, parasimpatico ed enterico, e per lo sviluppo del rene e delle cellule germinali maschili.

NTRK1 è il recettore per il fattore di crescita dei nervi (NGF), ed ha un ruolo fondamentale nello sviluppo e maturazione del sistema nervoso centrale e periferico; inoltre, stimola la proliferazione di diversi tipi cellulari, quali linfociti, keratinociti e cellule prostatiche. NTRK1 appartiene a una famiglia di recettori per neurotrofine che comprende anche NTRK2 ed NTRK3.

In seguito a riarrangiamenti cromosomici entrambi i geni RET e NTRK1 danno origine a proteine di fusione oncogeniche che si attivano in modo costitutivo ed indipendentemente dalla presenza dei ligandi. Questi riarrangiamenti sono stati identificati nei tumori della tiroide, con un fondamentale contributo di INT, e poi successivamente anche in altri tipi tumorali.

In particolare, nel 1987 l’oncogene RET/PTC è stata la prima alterazione oncogenica identificata nei tumori papillari tiroidei, e questa scoperta è stata in parte un successo di INT. La cascata del segnale a valle di RET/PTC risulta costitutivamente attiva e induce segnali di differenziazione, proliferazione cellulare e quindi trasformazione neoplastica.

Per quanto riguarda NTRK1, la prima forma oncogenica è stata identificata nel 1982 in un tumore del colon. Successivamente, riarrangiamenti di NTRK1 sono stati identificati nei tumori papillari tiroidei in INT. Analogamente a quanto succede per gli oncogeni RET, gli oncogeni TRK attivano in maniera costitutiva la cascata di segnale intracellulare che porta alla trasformazione neoplastica.

I riarrangiamenti di RET e NTRK1 non sono però specifici dei tumori della tiroide ma sono stati ritrovati in diversi tipi tumorali, grazie ad approcci di sequenziamento genico (NGS).

Tumori in cui sono stati ritrovati riarrangiamenti di RET

Tumori in cui sono stati ritrovati riarrangiamenti di NTRK1

Inibitori di RET e NTRK1, sviluppati nell’ultimo decennio, sono utilizzati in clinica per il trattamento delle patologie oncologiche con un approccio che viene definito “agnostico”: gli inibitori bersagliano le alterazioni molecolari, indipendentemente dal tipo di tumore.

Un esempio di farmaco agnostico è il selpercatinib che bersaglia le proteine RET di fusione ed è stato recentemente approvato per il trattamento di diversi tipi tumorali, laddove presenti i riarrangiamenti di RET. Questo farmaco blocca i segnali di sopravvivenza cellulare che sono attivati dalle mutazioni dell’oncogene. I due inibitori diretti contro i riarrangiamenti di NTRK1 entrati al momento nella pratica clinica in maniera agnostica sono il larotrectinib e l’entrectinib. Questi due farmaci sono attivi anche sulle oncoproteine derivate da riarrangiamenti di NTRK2 ed NTRK3, in tumori di diverso tipo.